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下一个“Kymriah” 治疗脊髓性肌萎缩的基因疗法AVXS-101

2019-06-08 07:04来源:互联网关注:作者:蒙多

继首个CAR-T产品Kymriah上市后,Novartis将突破点定位于基因疗法。2018年4月Novartis以87亿美元收购AveXis,获得AAV9基因疗法AVXS-101,其在早期治疗脊髓肌萎缩的临床研究中获得积极数据,预计2019年获批上市,此后将与Kymriah珠联璧合成为Novartis的下一个增长点。

2017年CAR-T疗法Kymriah获批后,Novartis在肿瘤治疗特别是血液肿瘤治疗市场的地位得到巩固,而目前研究火热的基因疗法也是Novartis不能错过的。2018年4月,Novartis宣布以总计达87亿美元的价格收购AveXis,其致力于将基因疗法AAV9应用于临床研究,AVXS-101就是AveXis的一款治疗婴儿1型脊髓肌萎缩(SMA)的主要基因疗法候选药物。

SMA是一种遗传性神经退行性疾病,由单基因运动神经元存活基因SMN1缺陷引起,如果缺失会造成肌肉无力甚至瘫痪。根据疾病的发生时间和严重程度,SMA可分为一型、二型、三型和四型,大约60%的SMA患者是1型SMA,也是最严重的一种类型。SMA是导致婴儿死亡的头号遗传病因,90%患这种疾病的婴儿不能活过2岁,或需要永久依赖呼吸机生存。据估计,每6000-10000个孩子中就有一个受某种形式的SMA影响。

Spinraza(Nusinersen)是目前唯一获得FDA批准(2016年年底)治疗SMA的基因疗法,适用于婴儿与成人1型SMA的治疗。Spinraza是一种反义寡核苷酸药物,通过修饰SMN2基因的前信使RNA剪接,从而制造出正常SMN蛋白。截止到2017年底,使用Nusinersen的患者已经超过了3200名,2017年全球的销售额达到8.84亿美元。

Novartis通过收购AveXis获得的SMA基因疗法AVXS-101与Spinraza具有不同的作用机理,AVXS-101是一种腺相关病毒--AAV9。AAV9病毒载体可携带正常的SMN基因,并且可以穿过血脑屏障,也就是说AVXS-101可以通过静脉注射给药,而Spinraza是通过脊髓输注给药。与2017年12月获批的Luxturna具有相似的机制,AVXS-101携带正常SMN基因进入人体内,并不被整合到DNA分子内,而是通过转录和翻译,制造出合适水平的SMN蛋白。

在AVXS-101早期的一项临床I期研究中,入组的15名1型SMA婴儿患者中,当婴儿患者年龄达到20个月的时候,无事件生存率达到100%并且可以正常呼吸,而不接受治疗时这一机率仅为8%。其中给予适宜剂量AVXS-101的12名婴儿中,截止临床I期试验结束,对于建议剂量的12名入组患者(另外3名为低剂量),给药1个月后Chop-Intend评分增加9.8,3个月后增加15.4。

而在Spinraza的一项关键临床研究中,参与试验的121名1型SMA婴儿中,接受Spinraza治疗的患者中61%的婴儿仍然生存并且可以自主呼吸,而在安慰剂组这一比例为32%。71%的Spinraza组增加了4点Chop-Intend评分,安慰剂组仅为3%。

下一个“Kymriah” 治疗脊髓性肌萎缩的基因疗法AVXS-101

比较上面两种1型SMA基因疗法,AVXS-101和Spinraza,AVXS-101在婴儿生存率上更具有优势,但进一步的数据还需要在关键性临床研究中得到验证。目前AVXS-101正在进行的关键性临床研究Str1ve,入组15名年龄小于6个月的1型SMA婴儿患者,主要评估婴儿的无事件存活率及自主呼吸比例。

关于Str1ve的已知的数据显示,至少接受过一个月的AVXS-101治疗的婴儿中还没有出现任何不良事件,并且其中6名患者接受治疗一个月后Chop-Intend评分增加7.8点,3名患者接受治疗3个月后Chop-Intend评分增加17.3,这些数据非常具有竞争性。另外,更加详细的关于Str1ve研究的无事件存活率、安全性等数据将会在10月份进行更新。

Novartis希望今年9月底向FDA递交AVXS-101的BLA申请,预计2019年获得FDA批准上市,届时将成为第二款上市的治疗SMA的基因疗法。除了已经上市的Spinraza以及将要上市AVXS-101,Reldesemtiv、Risdiplam、LMI070和ALG-801等也是目前处于临床研究的SMA药物。

下一个“Kymriah” 治疗脊髓性肌萎缩的基因疗法AVXS-101

AVXS-101在进行1型SMA临床试验的同时,也在开展2型SMA及其他临床研究,并且Novartis正以AAV9为载体研发针对蕾特氏症(Rett Syndrome)和SOD1基因缺陷导致的肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)的基因疗法。Novartis通过收购AveXis增强了基因疗法领域的驱动力,正如Gilead收购Kite获得在CAR-T领域的地位一样。Novartis将会在CAR-T和AAV9基因疗法领域占据主导地位,以CAR-T疗法治疗肿瘤,AAV9基因疗法治疗神经系统疾病,建立下一个增长点。

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